2014年9月12日　ﾊｲｱｯﾄ　ﾘｰｼﾞｪﾝｼｰ　東京
演題｢糖尿病患者における冠動脈硬化の特性と二次予防｣
演者：日本医科大学医学部内科学系循環器内科学分野　廣　高史准教授
内容及び補足｢
冠動脈の断面図を見てみると､内側から内膜､内弾性板､中膜､外弾性板､外膜の5層構造となっている｡

冠動脈と脳動脈には血管の構造に違いがあり､冠動脈は内弾性板のところどころに穴が開いていて非連続性であり､このため､中膜の平滑筋細胞が遊走してきて内膜に侵入しやすい｡脳動脈は内弾性板に穴がなく連続性であり､脳血流関門が機能しやすくなっている｡
その他に､冠動脈では中膜が著明に発達し､血管の活発な収縮･弛緩に関与している｡脳動脈では中膜､外膜は薄く､外弾性板とともにほとんど見られない｡

http://www.miyake-naika.or.jp/05_health/doumyakukouka/kandoumyaku_puraku.html
血管内皮が障害され､LDL粒子が血管内膜に入り込み､酸化･糖化などの修飾がおこる｡それとともに､単球が血管内皮に接着し､内皮化に入り込み､ﾏｸﾛﾌｧｰｼﾞとなり､修飾されたLDL粒子を取り込み､泡沫細胞へと分化していく｡その泡沫化した細胞が集簇して動脈硬化巣が形成される｡内弾性板の隙間から中膜の平滑筋細胞が集まってきて､増殖しより動脈硬化巣が肥厚してゆく｡

http://nv-med.mtpro.jp/jcoron/pdf/20111702/127.pdf
そうして出来上がった粥状硬化巣は以下のような断面となる｡

糖尿病患者と非糖尿病患者に分けて､動脈硬化巣の断面を検討したものがある｡糖尿病患者と非糖尿病患者では動脈硬化巣の面積中に占める動脈硬化巣の面積比率(percent atheroma volume)は有意に糖尿病患者で大きいが､血管内腔を含めた断面積(lumen volume)には､有意な差を認めていない｡通常､粥状硬化：ﾌﾟﾗｰｸが形成されると､血管系が大きくなるﾘﾓﾃﾞﾘﾝｸﾞが生じるが､糖尿病患者ではそうした変化が見られないようである｡

http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleID=1139058
動脈硬化巣のﾘﾋﾟｯﾄﾞｺｱは糖尿病があるとより厚くなっていた｡

特にﾘﾋﾟｯﾄﾞｺｱの面積が0.28mm2以上の症例は糖尿病患者が多かった｡

http://repository.lib.gifu-u.ac.jp/bitstream/123456789/31985/2/c200500533.pdf
　血管内ｴｺｰ（intravascular ultrasound; IVUS）を用いて組織性状を診断することができるようになってきた｡組織像で青い部分がfibrofattyな部分で､緑の部分が脂質ｺｱの部分であり､黄色の部分がFibrousな部分である｡ｶﾗｰIVUSも次々と市販され､より良いものへと変化してきている｡

IVUSと冠動脈造影を用いて血管壁に沿った冠動脈内のｼｪｱｽﾄﾚｽの三次元ｶﾗｰ表示法をKramsらが提唱した（Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 2061-2065）｡
しかしこの方法では計算に膨大な時間がかかるので､新しい技術が開発された｡

この方法は多くの過程を用いて計算しているため､ｼｪｱｽﾄﾚｽの絶対値について考えることには問題があるが､分布や相対値については､大きな誤差はないので､定性的な評価として考えると有用な情報がもたらされる｡
破たんした冠動脈ﾌﾟﾗｰｸのある血管の内腔形状においては､ｶﾗｰ表示により､ｼｪｱｽﾄﾚｽや壁伸展血圧が局所的に高くなっている部位を限局的に表示できる｡つまり､ﾌﾟﾗｰｸの破たん部位を予測する有用な手段となりえる可能性を示唆していると考える｡

http://nv-med.mtpro.jp/jcoron/pdf/20101601/68.pdf
近年ではGrey scale IVUSやcolor IVUSから３Ｄ画像を構築して､血管の中を及ぶように画像を表現したり､ﾌﾟﾗｰｸ内の脂質ｺｱの分布を立体的に表示できるようになってきた｡
ただし､見栄えはよいが定量的な評価ができない点が問題点でもある｡

下図は､急性心筋梗塞発症数日後､自然に血栓が溶解した後に観察したﾌﾟﾗｰｸ破綻部の血管内ｴｺｰ所見である｡
 
Circulation 2000;101:E114- E115
ﾌﾟﾗｰｸからのｴｺｰ信号のｳｴｰﾌﾞﾚｯﾄ解析によって脂質ｺｱを同定することができる｡

有限要素法を用いた構造力学ｼｭﾐﾚｰｼｮﾝﾌﾟﾛｸﾞﾗﾑを用いて仮想血管ﾓﾃﾞﾙにおけるﾌﾟﾗｰｸの形状や組織成分を様々に変化させてﾌﾟﾗｰｸ内のｽﾄﾚｽ集中への影響を検討した｡
仮想血管ﾓﾃﾞﾙについては､ﾌﾟﾗｰｸの形状がひずんでいる箇所や､狭窄率の低いﾌﾟﾗｰｸ､また陽性ﾘﾓﾃﾞﾘﾝｸﾞを呈している所や線維性被膜が菲薄化しているところ､ならびに脂質ｺｱが存在しているところのﾌﾟﾗｰｸの表面にｽﾄﾚｽが集中しやすいことが判明した｡

http://coebrain.w3.kanazawa-u.ac.jp/symposium/PDF%20file/summary_pdf/17hiro.pdf
冠動脈分岐部では､曲がる外側にﾌﾟﾗｰｸができる｡この部分にｽﾞﾘ応力が働き血管内皮が変化し､いろいろなｻｲﾄｶｲﾝを文ﾋﾟﾙするためと考えられるが､高血圧や脂質異常症の場合と異なり､糖尿病症例においては､外側だけでなく内側にも､いたるところにﾌﾟﾗｰｸが出現する｡
ｽﾀﾁﾝによる脂質低下療法により､冠動脈疾患のｲﾍﾞﾝﾄが減ることが確認された｡

幾つかの臨床研究からLDLｺﾚｽﾃﾛｰﾙの管理値と心血管ｲﾍﾞﾝﾄの発生頻度に強い相関がみられることが判明した｡

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa050461
以前から糖尿病があること自体が､心筋梗塞発症のﾘｽｸとしては､心筋梗塞の既往がある状況と同じことが良く知られていた｡

NEJM 339:229-234,1998
日本人のAcute coronary syndromeの患者さんでﾘﾊﾞﾛ（Pitabastatin）とﾘﾋﾟﾄｰﾙ（Atorbastatin）の投与でﾌﾟﾗｰｸの変化を見た試験がある（the Japan-ACS Trial）｡
両者で治療効果に有意な差は認めず､LDLｺﾚｽﾃﾛｰﾙはﾘﾊﾞﾛで130.9mg/dlから81.1mg/dlに､ﾘﾋﾟﾄｰﾙでは133.8mg/dlから84.1mg/dlと良好に低下し､ﾌﾟﾗｰｸ容積はﾘﾊﾞﾛで-18.1％､ﾘﾋﾟﾄｰﾙで-17.5％の退縮率であった｡

性､糖尿病の罹患率､総ｺﾚｽﾃﾛｰﾙﾚﾍﾞﾙで補正しても､有意な差は認めなかった｡

http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1139894
この対象群の変化を別の見方で解析しなおしてみると､糖尿病の有る無しで､LDLｺﾚｽﾃﾛｰﾙの変化には変わりがないが､ﾌﾟﾗｰｸの退縮率で差が認められた｡糖尿病症例においては､ﾌﾟﾗｰｸの退縮率が悪い結果がでたのである｡


しかも､LDLｺﾚｽﾃﾛｰﾙ値のﾚﾍﾞﾙとﾌﾟﾗｰｸの退縮率の相関を見てみると､非糖尿病群では､有意な相関はなく､糖尿病症例において相関を認める結果となった｡
このことは､非糖尿病患者においては､ｽﾀﾁﾝ製剤の投与自体が意味があり､糖尿病患者においては､ｽﾀﾁﾝの投与により､LDLｺﾚｽﾃﾛｰﾙがきちんと低下することが意味があるという解釈になる｡

しかもHBA1cが7％以上の症例においてLDLｺﾚｽﾃﾛｰﾙﾚﾍﾞﾙとﾌﾟﾗｰｸ退縮率に相関があり､血糖ｺﾝﾄﾛｰﾙの悪い患者においては､LDLｺﾚｽﾃﾛｰﾙをしっかり下げる必要があるということになる｡

https://www.jstage.jst.go.jp/article/circj/74/6/74_CJ-09-0766/_pdf
幾つかの臨床研究のLDLｺﾚｽﾃﾛｰﾙ値とﾌﾟﾗｰｸの退縮率を比較してみると､安定型冠動脈疾患よりも､また､欧米人よりも日本人のほうがｽﾀﾁﾝによるﾌﾟﾗｰｸ退縮効果が強いことが示唆される｡

DPP-?阻害薬はGLP-1を介して機能して､高血糖､脂質異常､高血圧を改善し動脈硬化信仰の抑制作用とGLP-1を介さない直接血管内皮機能を改善し､ﾏｸﾛﾌｧｰｼﾞの泡沫化を抑制し､平滑筋の遊走を抑制する効果とがあると考えられる｡
Angiology Frontier Vol.12 No.1, 39-44, 2013