2015年7月24日　ﾎﾃﾙ横浜ｷｬﾒﾛｯﾄｼﾞｬﾊﾟﾝ
演題｢10分でわかる！知っておきたい凝固ﾒｶﾆｽﾞﾑ　−教科書には載っていなかったﾋﾄの体内で起きている凝固反応−｣
演者：　横浜市立市民病院　循環器内科部長　根岸　耕二　先生
内容及び補足｢
本日の内容は北海道医療大学歯学部　内科学分野教授　家子正裕先生の受け売りです｡
健康人においての外傷などで出血した場合に止血目的で形成される血栓を正常止血血栓と呼び､血栓･塞栓症などの病的血栓と区別される｡
まず､血管破たん部位の内皮下にvon Willebrand因子を介して血小板が付着結合することにより血小板が活性化される｡
活性化された血小板から放出されたADP（adenosine diphosphate）などにより､近傍の血小板が活性化され､凝集塊が形成され､血小板血栓､一次血栓､白色血栓と呼ばれる｡
同時に障害された､血管内皮細胞に発現した組織因子（tissue factor:TF）によって凝固反応が活性化され､最終的にﾄﾛﾝﾋﾞﾝが生成される｡
形成ﾄﾛﾝﾋﾞﾝ量が膨大になると､ﾌｨﾌﾞﾘﾉｹﾞﾝから可溶性ﾌｨﾌﾞﾘﾝが形成される｡
可溶性ﾌｨﾌﾞﾘﾝは活性化凝固第??因子（??a因子）により架橋され安定化ﾌｨﾌﾞﾘﾝとなり､互いに重合してﾌｨﾌﾞﾘﾝﾈｯﾄを形成する｡
ﾌｨﾌﾞﾘﾝﾈｯﾄは赤血球など血球を取り込んでより堅固なﾌｨﾌﾞﾘﾝ血栓を形成し､二次血栓､赤色血栓と呼ばれる｡
凝固反応で形成されたﾄﾛﾝﾋﾞﾝは血小板を活性化し､活性化血小板の膜表面には陰性荷電を持ったﾘﾝ脂質が発現して､凝固反応の場を提供する｡
血小板活性化と凝固反応はお互いに協力し合い､急速にﾌｨﾌﾞﾘﾝ血栓を形成し､血餅退縮､血餅収縮により､より強固な血栓となる｡
やがて､線維素溶解（線溶）反応により､ﾌｨﾌﾞﾘﾝ血栓は招待する｡ﾌｨﾌﾞﾘﾝ上で､plasminogenがtissue-plasminogen activator (tPA)によってplasminに変換される｡
ﾌｨﾌﾞﾘﾝはplasminによりfibrin degradation products(FDP)やD dimerに分解され､
体外に排出される｡


生体内で生じている凝固反応をHoffmanらが提唱した細胞性凝固反応を用いて説明する｡
物理的･化学的凝固刺激が血管内皮細胞や単球に与えられると､細胞膜表面にTFが発現する｡
凝固開始期：
TFに血流中の?a因子が結合し凝固反応が開始される｡
極めて微量の?a因子が産生され､次いで極めて少量のﾄﾛﾝﾋﾞﾝ（初期ﾄﾛﾝﾋﾞﾝinitial thrombin）が産生される｡
凝固増幅期：
初期ﾄﾛﾝﾋﾞﾝは､近傍の血小板および凝固因子を活性化する｡
活性化血小板の膜表面の陰性荷電ﾘﾝ脂質上で､?aなどの活性化された内因系凝固因子が集合しTenase（?ase）を形成する｡
?aseにより?因子から?a因子が産生される｡１分子の?a因子より46分子の?a因子が形成される｡
?a因子は､活性化血小板膜表面の陰性化全ﾘﾝ脂質上でCa2+を介して､?a因子とﾌﾟﾛﾄﾛﾝﾋﾞﾅｰｾﾞ複合体（prothrombinase complex）を形成する｡
この複合体により､ﾌﾟﾛﾄﾛﾝﾋﾞﾝからﾄﾛﾝﾋﾞﾝが産生される｡
1分子の?aより138分子のﾄﾛﾝﾋﾞﾝが産生される｡ﾌﾟﾛﾄﾛﾝﾋﾞﾅｰｾﾞ複合体を形成することにより､free ?a因子の10万〜20万倍の速度でﾄﾛﾝﾋﾞﾝを産生できることになる｡
このﾄﾛﾝﾋﾞﾝは再び近傍の血小板や凝固因子を活性化し､?a因子の産生､次いでﾄﾛﾝﾋﾞﾝ産生（凝固増大期）が繰り返される｡
膨大なﾄﾛﾝﾋﾞﾝが形成されると､ﾌｨﾌﾞﾘﾉｹﾞﾝからﾌｨﾌﾞﾘﾝが形成される｡
ﾌｨﾌﾞﾘﾝ形成には､血小板や凝固因子の活性化に要求されるﾄﾛﾝﾋﾞﾝ濃度の数百倍のﾄﾛﾝﾋﾞﾝが必要である｡
ﾄﾛﾝﾋﾞﾝは､血小板や凝固因子を活性化するのみならず､ﾄﾛﾝﾎﾞﾓｼﾞｭﾘﾝ（thrombomodulin：TM）と結合することにより､凝固制御作用､線溶抑制作用､炎症抑制作用をしめす｡

家子正裕：NOACの薬理､血管医学　14；133-141,2013
正常止血血栓形成の場合にはこの秒子反応を制御する生理的ｲﾝﾋﾋﾞﾀｰが作動して､病的血栓となるのを防いでいる｡
ｱﾝﾁﾄﾛﾝﾋﾞﾝ（antithrombin:AT）は血管内皮細胞上のﾍﾊﾟﾗﾝ硫酸やﾍﾊﾟﾘﾝを補酵素として､ﾄﾛﾝﾋﾞﾝ､?a因子､さらには?a､??a､??a因子を阻害する｡
また産生されたﾄﾛﾝﾋﾞﾝは血管内皮細胞や単球膜表面に発現するTMと結合することにより､凝固活性を失い､ﾄﾛﾝﾋﾞﾝ-TM複合体はﾌﾟﾛﾃｲﾝCを活性化し､活性化ﾌﾟﾛﾃｲﾝChaﾌﾟﾛﾃｲﾝSを補酵素として?a及び?a因子を不活化することにより､凝固反応にnegative feedbackをかける｡
ﾍﾊﾟﾗﾝ硫酸上には組織因子経路ｲﾝﾋﾋﾞﾀｰ（tissue factor pathway inhibitor:TFPI）も結合しておりTFPIは?a因子と結合することにより､TF-?a複合体を阻害する｡


ﾄﾛﾝﾋﾞﾝの生理作用は多彩であり､まとめると､
ﾄﾛﾝﾋﾞﾝ単体では､凝固促進､炎症促進､線溶促進に働く｡
ﾄﾛﾝﾋﾞﾝは､血管新生､細胞増殖に寄与し､TMとの複合体は抗腫瘍作用､ｱﾎﾟﾄｰｼｽ抑制にも関与する｡
非常に多彩な作用を有するﾄﾛﾝﾋﾞﾝを長期に完全に阻害することは問題を生じる可能性が高い｡
ﾄﾛﾝﾎﾞﾓｼﾞｭﾘﾝと結合した複合体を形成すると､ﾄﾛﾝﾋﾞﾝはほぼ反対の作用を示し､抗凝固､抗炎症､抗線溶の性格を有するようになる｡少量のﾄﾛﾝﾋﾞﾝは凝固､線溶､炎症ﾉﾊﾞﾗﾝｻｰといえる｡

抗凝固療法の目的は､血栓形成を引き起こす過剰なﾄﾛﾝﾋﾞﾝの産生を抑制することである｡
直接ﾄﾛﾝﾋﾞﾝ阻害薬（DTI）では､産生されたﾄﾛﾝﾋﾞﾝを直接阻害する｡
一方､ﾜﾙﾌｧﾘﾝや?a阻害薬は､ﾄﾛﾝﾋﾞﾝの材料となる凝固因子や活性化凝固因子を抑制することで､間接的にﾄﾛﾝﾋﾞﾝの産生を抑制する｡

DTIはﾄﾛﾝﾋﾞﾝの活性部位に結合する化合物で､半減期は短く血中濃度にﾋﾟｰｸとﾄﾗﾌが存在する｡
ﾋﾟｰｸ時にはﾄﾛﾝﾋﾞﾝは完全に阻害されるが､ﾄﾗﾌ時には生理的に必要なﾄﾛﾝﾋﾞﾝは体内に残り､必要な生理的作用を行うことができon-off現象を示す｡
このon-off現象があるので､NOACは脳出血という副作用が少ないといえる｡

NOACの場合は､決められたﾀｲﾐﾝｸﾞで飲まないと､抗凝固活性が消失するし､より多く飲みすぎると､このon-off現象がなくなるため､安全性のﾒﾘｯﾄがなくなってしまうので､きちんと飲んでもらうことが必要である｡

参考：Clinician　2013､624；1032-1037