2015年2月5日　
演題｢増悪する息切れと目のかすみを訴える78歳　男性｣
演者：　国家公務員共済組合連合会　平塚共済病院　循環器科　山下理子先生
内容及び補足｢
2010年に労作時息切れを主訴に他院受診し､心不全と診断され､以降心不全増悪の度に入退院を繰り返していた｡2014年視力低下で眼科受診したところ､ﾌﾞﾄﾞｳ膜炎を指摘され､検査でACE 31.9 U/L
と軽度上昇､造影MRI検査で左室の遅延造影陽性､FDG-PETで左室へのFocal uptake所見を認め､精査･加療目的にて当院紹介となった｡
入院時身体所見で､両眼の視力低下､右感音性難聴､心尖部で３音を聴取､脈不整を認めた｡血液検査では､BUN 26.2 mg/dl､Cr 1.11 mg/dlと軽度の腎障害を認めた｡
心電図では心拍数 86bpm､心房細動､完全右脚ﾌﾞﾛｯｸ､左軸偏位､V4-6に著明な低電位を認めた｡CXPではCTR 68%と心拡大が見られ､心ｴｺｰ検査では､収縮力は保たれているものの､求心性の著明な差室肥大を認めた｡
気管支鏡では気管支血管にNetwork formationを認め､気管支洗浄液中のCD4/CD8比は3.68であった｡
これらの所見からｻﾙｺｲﾄﾞｰｼｽが疑われていたが､再検したACE値は基準内になっており､心ｴｺｰ所見がｻﾙｺｲﾄﾞｰｼｽとして典型的ではなく､ｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽも鑑別診断が必要な所見であった｡
心筋生検の結果､明らかな肉芽腫性病変を認めず､Congo-red染色陽性となり､追加で行った胃生検､直腸生検でｱﾐﾛｲﾄﾞ沈着をみとめ､全身性ｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽの診断となった｡

全身性ｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽ
概念：線維構造を持つ蛋白質であるｱﾐﾛｲﾄﾞが全身臓器に沈着することにより機能障害を引き起こす一連の疾患群｡
ｱﾐﾛｲﾄﾞは､病理学的にｱﾙｶﾘｺﾝｺﾞ赤染色で橙赤色に染まり､偏光顕微鏡下で緑色の複屈折を示すものである｡
病因：31種類のｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽが報告されているが､共通するｱﾐﾛｲﾄﾞ線維形成機序は､まずｱﾐﾛｲﾄﾞ原因（前駆体）蛋白質が産生され､ﾌﾟﾛｾｯｼﾝｸﾞを受け､重合､凝集して愛ﾛｲﾄﾞ線維となり､沈着し､臓器･組織障害を引き起こす｡

＜診断基準＞
指定難病の対象となる病型は､免疫ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ性ｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽ､家族性ｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽ及び老人性ﾄﾗﾝｽｻｲﾚﾁﾝ型 （TTR）ｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽに限り､｢確実｣例､｢疑い｣例を対象とする｡多発性骨髄腫の診断基準に合致するものは除く｡

1 免疫ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ性､反応性AA及び老人性TTRｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽ
免疫ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ性､反応性AA及び老人性TTRｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽは､臨床症状の類似点が多く､それのみでは鑑別することが困難であるので１つの診断基準として作成している｡
(1) 概念
免疫ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝに由来する免疫ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ性ｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽは､旧分類の原発性ｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽの大部分と骨髄腫に伴うｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽが含まれる｡
反応性AAｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽは続発性ｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽの大部分で､関節ﾘｳﾏﾁ､炎症性腸疾患､気管支拡張症､結核に続発する｡
老人性TTRｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽは､主として心臓､手関節を代表とする大関節に沈着し､そのｱﾐﾛｲﾄﾞ蛋白は野性型ﾄﾗﾝｽｻｲﾚﾁﾝである｡

(2) 主要事項
まず免疫ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ性､反応性AA及び老人性TTRｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽの可能性を思いつくこと､症状が多彩であるため念頭にないことが多い｡生検のみが生前確診の手段であるので､本症の可能性を考えつつ生検して診断に至るべきである｡骨髄腫及び類縁疾患のときはもちろん､長期にわたる難治性炎症性疾患（特に関節ﾘｳﾏﾁ）では必ず本疾患の可能性を考えてみることが必要である｡
? 主要症状及び所見
(a) 全身衰弱･体重減少･貧血･浮腫･呼吸困難･胸痛･紫斑
(b) 心電図における低電位･不整脈･伝導ﾌﾞﾛｯｸ･QS 型（V1〜V3）･低血圧･起立性低血圧･心肥大
(c) 頑固な便秘･下痢を主徴とする胃腸障害､吸収不良症候群
(d) 蛋白尿･腎機能障害
(e) 肝腫大･脾腫･ときにﾘﾝﾊﾟ節腫大
(f) 巨舌
(g) shoulder-pad sign､その他関節腫大
(h) 多発性ﾆｭｰﾛﾊﾟﾁｰ
(i) 手根管症候群
(j) 皮膚の強皮症様肥厚､結節
(k) 甲状腺､唾液腺などの硬性腫大
(l) 免疫ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ異常:血清中にM蛋白又は尿中にﾍﾞﾝｽ･ｼﾞｮｰﾝｽ蛋白をみることがある｡
? 参考事項
［皮膚症状からみた全身性ｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽ診断基準］
全身性ｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽの中で､原発性ｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽと多発性骨髄腫に合併するｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽの半数以上に皮膚症状がみられ､診断の手がかりになる｡ｱﾐﾛｲﾄﾞの沈着しやすい眼瞼､頸､頭､外陰及び肛門周囲に､沈着量に応じて米粒大位の丘疹から大きな腫瘤まで生じる｡硬く､黄色調を帯び､しばしば紫斑を伴う｡強皮症様に硬くなることもある｡
(3) 生検
皮膚･腎などで疑わしい病変があれば生検する｡そのような部位がなければ内視鏡下の胃･十二指腸生検､直腸生検が望ましい｡胃生検は胃前庭部で粘膜筋板以下まで深めにとることが重要であり､十二指腸では球部後壁から採取する｡また､従来行われている直腸生検では浣腸後（通常はｸﾞﾘｾﾘﾝ浣腸液 120ml でよい）､直腸後壁から粘膜下組織を含む小片をとる｡また近年､腹壁の脂肪吸引生検（abdominal fat aspiration biopsy）が広く行われている｡臍周囲部の腹壁を局麻後､18ｹﾞｰｼﾞの注射針で脂肪層を強く吸引して脂肪滴を得て､ｽﾗｲﾄﾞｶﾞﾗｽ上に脂肪滴を数個載せて2枚のｽﾗｲﾄﾞｶﾞﾗｽで押しつぶすようにして塗抹標本を作製し､乾燥後に検討を行う｡生検組織はﾍﾏﾄｷｼﾘﾝ･ｴｵｼﾝ染色のほかにｱﾙｶﾘｺﾝｺﾞ−赤染色をし､またその標本を偏光顕微鏡下で観察する｡偏光観察には簡単に普通顕微鏡に装着できる偏光板が安価で市販されている｡ｱﾐﾛｲﾄﾞは緑色の強く輝く複屈折を呈する｡免疫組織化学的染色でAL､AA､ﾄﾗﾝｽｻｲﾚﾁﾝを証明することができる（もし､不可能ならば専門家に連絡することが望ましい）｡電子顕微鏡観察も有用であり､それが不可能ならば小片を 2％ｸﾞﾙﾀｰﾙｱﾙﾃﾞﾋﾄﾞで固定し､4℃に保存して､専門家に連絡することが望ましい｡

(4) 免疫ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ性､反応性AA及び老人性TTRｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽの疑いのある患者で避けるべき検査
? 肝生検
出血の危険がある｡
? 多量のﾍﾞﾝｽ･ｼﾞｮｰﾝｽ蛋白尿があるときは IVP（経静脈腎孟撮影）で無尿を誘発する危険がある｡

(5) 診断の基準
? 確実
生検で陽性｡
? 疑い
主要症状及び所見のうち(a)〜(k)の1つ以上を認め､かつ(l)が陽性の場合は免疫ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ性（原発性）ｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽが疑われる｡
? 可能性を考慮
主要症状及び所見のうち(a)､(b)の1つ以上が存在する場合は一応免疫ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ性､反応性AAあるいは老人性TTRｱﾐﾛｲﾄﾞｰｼｽの可能性を考慮してみる｡

2 家族性ｱﾐﾛｲﾄﾞﾆｭｰﾛﾊﾟﾁｰ
(1) 概念
初期には末梢神経と自律神経に高度のｱﾐﾛｲﾄﾞ沈着が起こり､進行期には､心臓､消化管､腎臓も障害される｡主要病像は多発性ﾆｭｰﾛﾊﾟﾁｰと自律神経機能不全である｡沈着するｱﾐﾛｲﾄﾞ蛋白質は?と?型では変異ﾄﾗﾝｽｻｲﾚﾁﾝ､?型は変異ｱﾎﾟﾘﾎﾟ蛋白A?､?型では変異ｹﾞﾙｿﾘﾝである｡ また新たに変異型β２ﾐｸﾛｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝもｱﾐﾛｲﾄﾞ原蛋白質として報告されている｡

(2) 主要事項
? 主要症状
(a) 感覚障害
左右対称性に､下肢又は上肢末端から始まる｡温度覚､痛覚が早く､かつ強く侵され（解離性感覚障害）､振動覚､位置覚は進行期に侵される｡手根管症候群で発症する場合もある｡
(b) 運動障害
感覚障害より数年遅れて出現し､筋萎縮､筋力低下が下肢又は上肢末端から始まる｡
(c) 自律神経系の障害
1 陰萎（男性）
2 胃腸症状（激しい嘔気･嘔吐発作､ひどい便秘と下痢の交代､不定な腹痛､腹部重圧感）
3 起立性低血圧（立ちくらみ､失神）
4 膀胱障害（排尿障害､尿失禁など）
5 皮膚症状（皮膚栄養障害､発汗異常､難治性潰瘍）
6 心障害（心伝導障害による不整脈､心不全）
? 発病は緩徐で､経過は漸次進行性である｡
? 遺伝様式
常染色体優性（問診のみでは遺伝歴が不明なことがある）
? 組織所見
末梢神経､胃･直腸､皮膚､腹壁脂肪の吸引生検でｱﾐﾛｲﾄﾞ沈着を認める｡


(3) 参考事項
? 発病年齢は通常 20〜40歳代であるが､集積地以外の家系は50歳以後の高齢発症である｡
? 初発症状は四肢末端のしびれと自律神経障害
? 感覚障害が体幹に及ぶと､胸腹部に島状の感覚低下領域を認める｡
? 心障害､腎障害は遅れて出現し､次第に心不全､尿路感染症､尿毒症を合併し､悪液質となる｡
? 瞳孔の不整､対光反射の消失を認めることがある｡
? 硝子体混濁を初発症状とすることがある｡
? 末梢神経､皮膚､胃･直腸などの臓器生検でｱﾐﾛｲﾄﾞ沈着を認める｡
? 検査所見
(a) 心電図：伝導障害と心筋障害
(b) 心ｴｺｰ：心筋の肥厚とｴｺｰ輝度の増強
(c) Technetium-99m-Pyrophosphate(Tc-99m-PYP)心筋ｼﾝﾁｸﾞﾗﾌｨｰ：陽性画像
(d) 末梢神経伝導速度の低下
? Mass spectrometory やﾗｼﾞｵｲﾑﾉｱｯｾｲ法による血清中の変異ﾄﾗﾝｽｻｲﾚﾁﾝの検出
? ﾄﾗﾝｽｻｲﾚﾁﾝ､ｹﾞﾙｿﾘﾝ等の遺伝子診断
(4) 臨床診断の基準
? 確実
主要事項?の中の(a)〜(c)の2つ以上とｱﾐﾛｲﾄﾞ前駆蛋白の遺伝子異常を認める場合
? 疑い
家系内に確実者があり､主要事項?の中の(a)〜(c)の1つ以上を認める場合

難病情報ｾﾝﾀｰ
日本ｻﾙｺｲﾄﾞｰｼｽ／肉芽腫性疾患学会