2017年5月30日　
演題｢糖尿病診療のﾋﾟｯﾄﾌｫｰﾙ：内分泌からみた視点｣
演者：福岡大学医学部　内分泌･糖尿病内科教授　柳瀬　俊彦　先生
場所： 横浜ﾍﾞｲｼｪﾗﾄﾝﾎﾃﾙ＆ﾀﾜｰｽﾞ
内容及び補足｢

糖尿病治療のﾄﾚﾝﾄﾞは
1. 血糖変動が少ない＝食後高血糖､低血糖を起こさない
2. ｲﾝｽﾘﾝをあまり出させない
3. 太らせない
である｡これらの要求を満たす薬剤としてDPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬がある｡
ﾃﾈﾘｱの投与で最高血糖値が206→191､最低血糖値88→101､平均血糖値141→135と変化しており､上記条件1を満たしている｡
ｶﾅｸﾞﾙの投与で体重減少し､内臓脂肪も減少している｡
作用機序的に見て近位尿細管近位部のSGLT2に作用するだけでなく､効果は弱いが近位尿細管遠位部のSGLT1にも阻害作用を有する｡

https://medical.mt-pharma.co.jp/intro/can/action.shtml

小腸におけるｸﾞﾙｺｰｽの吸収は以下のｽﾃｯﾌﾟがある｡
1. 小腸上皮細胞の基底膜に存在するNaK-ATPaseが働き､一時的に小腸上皮細胞内のNa+濃度が低下する｡
2. 小腸上皮細胞内のNa+濃度の不足を補うために非撹拌水層に存在するNa+が細胞内に入る｡Na+が細胞内に入ると同時にｸﾞﾙｺｰｽが一緒に細胞内に入る（Na+/ｸﾞﾙｺｰｽ共輸送体）｡この刷子縁膜側で働くﾄﾗﾝｽﾎﾟｰﾀｰSGLT1である｡
3. 細胞内に入ったｸﾞﾙｺｰｽは基底膜側を促進拡散で透過する｡ここで働くﾄﾗﾝｽﾎﾟｰﾀｰがGLUT1､GLUT2である｡

http://www.yakushinkai.co.jp/member/wp-content/uploads/Y%E3%83%88%E3%83%94%E3%83%83%E3%82%AF%E2%91%A1SGLT%EF%BC%91%E3%83%BB%EF%BC%92.pdf#search=%27SGLT1%E3%81%AE%E5%88%86%E5%B8%83+%E8%85%B8%E7%AE%A1%27

ｶﾅｸﾞﾙのSGLT1阻害作用により､小腸における糖の吸収が遅くなり､小腸末端まで糖が吸収されずに運ばれると商業下部にあるL細胞からGLP-1が分泌され血糖値の低下に一役買うことになると考えられる｡
実際人においてｶﾅｸﾞﾙの投与により血中のGLP-1濃度の上昇を認めている｡

http://images.biomedsearch.com/23412078/2154.pdf?AWSAccessKeyId=AKIAIBOKHYOLP4MBMRGQ&Expires=1496361600&Signature=TZiYh2QvfQvc3Ql5Yx%2Bi5XLWRZo%3D#search=%27Diabetes+Care+36+215461+2013%27
ﾃﾈﾘｱとｶﾅｸﾞﾙの併用でどうなるかを見た研究もある｡
ﾃﾈﾘｱ0.3mg/kgとｶﾅｸﾞﾙ3?/?､10?/kgの併用において著明にGLP-1の上昇を認めているが､ｶﾅｸﾞﾙの量による変化は見られていない｡

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1347861315000687
自験例でも平均血糖値150→134､最高血糖値230→180､最低血糖値67→87と理想的な変化をきたしている｡
ﾃﾈﾘｱとｶﾅｸﾞﾙの合剤であるｶﾅﾘｱの発売後のﾃﾞｰﾀに注目したい｡

希少疾患は必ずしも希少疾患に非ず!?
17α-水酸化酵素欠損症：第10染色体にあるｽﾃﾛｲﾄﾞ合成酵素のP450c17の先天的な障害により､ﾐﾈﾗﾙｺﾙﾁｺｲﾄﾞ過剰による高血圧と性ｽﾃﾛｲﾄﾞの欠乏による性腺機能不全をきたす常染色体劣性遺伝性疾患｡症例報告数としては世界中で約120余例｡先天性副腎過形成の中で占める頻度は国内で2.6％（講演でのｽﾗｲﾄﾞ：ｽﾃﾛｲﾄﾞ産生異常症の推定患者数1.9％）と報告されている｡
臨床症状
主症状：
1. 高血圧：低ﾚﾆﾝACTH高値
ﾃﾞｵｷｼｺﾙﾁｺｽﾃﾛﾝやｺﾙﾁｺｽﾃﾛﾝの過剰産生による若年性高血圧（まれに高血圧が認められない症例もある）
2. 性腺機能低下症（軽症例46XY症例で外性器の男性化を認める症例や軽症46XX症例で月経を認める例もある）
外陰部は女性型｡原発性無月経､乳房発育不全などの二次性徴の欠落｡男女とも性毛（腋毛､恥毛）の欠如｡
副症状：ﾐﾈﾗﾙｺﾙﾁｺｲﾄﾞ過剰による低K血症に伴い､筋力低下を認めることがある｡
高血圧があり不妊症に悩んでいる人に軽症の17α-水酸化酵素欠損症の患者が紛れ込んでいる可能性がある｡
症例：38歳女性　低ﾚﾆﾝ活性の精査
生理はほぼ順調で､血圧130/84､156/80-90程度の白衣高血圧があり血清ﾚﾆﾝを測定したところ0.1?/ml/hと低値であり精査依頼され来院｡不妊も認めていたが､陰毛や乳房の発達は良好であった｡
17α-水酸化酵素活性が30％程度しかなかった｡

http://www.nanbyou.or.jp/entry/185

軽度の高血圧があり､体毛が薄かったり､不妊や生理不順の有る症例においては17α-水酸化酵素欠損症の軽症例が紛れ込んでいる可能性があるので､一度この疾患の可能性について考えてみよう｡

糖尿病症例の40-60％に高血圧合併がある｡機序としては､高ｲﾝｽﾘﾝ血症によりNa貯留が起こること､腎症の進行や動脈硬化の進行が血圧上昇に関与しているとされている｡
ｱﾙﾄﾞｽﾃﾛﾝは骨格筋におけるｲﾝｽﾘﾝｼｸﾞﾅﾙやｸﾞﾙｺｰｽの取り込みを阻害し､ｲﾝｽﾘﾝ抵抗性を惹起する｡一方､高ｲﾝｽﾘﾝ血症はｱﾙﾄﾞｽﾃﾛﾝ合成を刺激する｡
したがって､ｱﾙﾄﾞｽﾃﾛﾝ過剰は糖尿病における治療抵抗性高血圧の原因となる｡Reinckeらは23％の糖尿病患者にPAを認めたとする報告や
https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0029-1246189

非糖尿行患者との間に差は認めなかったとする報告などがあるが､少なくとも原発性ｱﾙﾄﾞｽﾃﾛﾝ症（PA）の患者は糖尿病患者において少ないものではないことがいえる｡
http://hyper.ahajournals.org/content/53/4/605

自験例で調べてみると糖尿病合併高血圧124例中14例でPAと確定でき11％の頻度であり､同様の結果であった｡原発性ｱﾙﾄﾞｽﾃﾛﾝ症患者とそうでない人たちの違いは､糖尿病歴はPA群で5.21±6.51年､非PA群で13.73±11.42年､高血圧歴はPA群で12.29±11.51年､非PA群で10.15±11.90年と糖尿病歴に差が認められた｡
PA例43例において糖尿病がある患者とそうでない患者の比較をしてみると､年齢はDM例で66.45歳､非DM例で55.07歳､高血圧の治療期間はDM例で17.44年に対して､非DM例では7.55年と糖尿病患者においてPAの診断が遅くなっている可能性が示唆される結果となった｡
高血圧合併例の糖尿病患者で治療抵抗性の場合にはPAの可能性を考え､血液検査を行ってみよう｡

ｻﾌﾞｸﾘﾆｶﾙｸｯｼﾝｸﾞ症候群
副腎性ｸｯｼﾝｸﾞ症候群は､副腎皮質から糖質ｺﾙﾁｺｲﾄﾞが過剰に分泌される病態で特徴的な身体所見を有し､糖尿病､高血圧､骨粗鬆症などの重篤な疾患を併存する｡ｻﾌﾞｸﾘﾆｶﾙｸｯｼﾝｸﾞ症候群は､ｸｯｼﾝｸﾞ症候群特有の身体的特徴はないが､ｸｯｼﾝｸﾞ症候群同様の併存疾患を有する｡
ｸｯｼﾝｸﾞ症候群の身体的特徴としては､中心性肥満､満月様顔貌､皮膚線状､ﾊﾞｯﾌｧﾛｰ様型､細い四肢などがある｡

https://www.med.nagoya-u.ac.jp/nyusen/sick/adrenal/a_sick_kind1.html

ｵｽﾃｵｶﾙｼﾝ：骨の非ｺﾗｰｹﾞﾝ性蛋白質として25％を占める49個のｱﾐﾉ酸からなる分子量約5500の蛋白質である｡

https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%AA%E3%82%B9%E3%83%86%E3%82%AA%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%82%B7%E3%83%B3
骨芽細胞で合成された後､分子中に含まれる3個のｸﾞﾙﾀﾐﾝ酸残基がﾋﾞﾀﾐﾝK依存的にγ-ｶﾙﾎﾞｷｼﾙ化され､Ca2+に対する親和性が大きく亢進して､ﾋﾄﾞﾛｷｼｱﾊﾟﾀｲﾄと強固に結合し骨に埋め込まれるが､僅かな量は血中を循環する｡血中ｵｽﾃｵｶﾙｼﾝは､非あるいは低ｶﾙﾎﾞｷｼﾙ化状態のｵｽﾃｵｶﾙｼﾝ（GluOC）と三つのｸﾞﾙﾀﾐﾝ酸残基すべてがｶﾙﾎﾞｷｼﾙ化されたGlaOCの二つの形態で存在している｡ﾎﾙﾓﾝ活性を持つのはGluOCである｡

https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/145/4/145_201/_pdf

2007年に､Karsentyらのｸﾞﾙｰﾌﾟにより､ｵｽﾃｵｶﾙｼﾝﾉｯｸｱｳﾄﾏｳｽでは糖負荷の際のｲﾝｽﾘﾝ分泌低下､血糖値の上昇､ｲﾝｽﾘﾝ投与時の血糖値の低下の減少がみられ､ｲﾝｽﾘﾝ感受性の低下も認められ､糖代謝異常を呈することが示された｡

また､ﾗｯﾄβ細胞由来細胞株INS-1やﾏｳｽ単離ﾗ氏島､あるいは脂肪細胞をGluOCで刺激すると､ｲﾝｽﾘﾝあるいはｱﾃﾞｨﾎﾟﾈｸﾁﾝの発現が誘導されることも示され､GluOCによる直接作用であること､GlaOCにはそのような効果が認められないことが示され､GluOCが活性型であると考えられている｡

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17693256

骨芽細胞におけるｲﾝｽﾘﾝｼｸﾞﾅﾘﾝｸﾞは､1.骨芽細胞の分化を阻害する転写因子twist2の発現を抑制し､骨芽細胞の分化を促進させ､その結果ｵｽﾃｵｶﾙｼﾝの合成が促進される｡2.転写因子FoxO1の活性を抑制して､破骨細胞の分化を抑制するｵｽﾃｵﾌﾟﾛﾃｼﾞｪﾘﾝの発現を抑制する｡その結果破骨細胞が活性化して骨吸収が亢進する｡骨吸収窩の産生環境（pH4.5程度）はGlaOCを脱ｶﾙﾎﾞｷｼﾙ化し､ﾎﾙﾓﾝ活性を持つGluOCへと変換させる｡すなわち､ｲﾝｽﾘﾝは骨に作用して骨形成･骨吸収の両面からGluOCの産生を促し､そのGluOCは膵臓に働きかけてさらにｲﾝｽﾘﾝの合成･分泌を促進する｡その一方で､GluOCじゃ脂肪細胞のｲﾝｽﾘﾝ感受性を高め､ｴﾈﾙｷﾞｰ源の利用効率を亢進するため｢骨の代謝回転→ｲﾝｽﾘﾝｼｸﾞﾅﾘﾝｸﾞの活性化→ｴﾈﾙｷﾞｰ代謝活性化→骨代謝活性化｣というﾎﾟｼﾞﾃｨﾌﾞｻｲｸﾙが成立する｡

https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/145/4/145_201/_pdf

糖質ｺﾙﾁｺｲﾄﾞによる耐糖能低下の機序としては､1.肝臓での糖新生､亢進2.骨格筋における糖取り込みの低下､3.高ｸﾞﾙｶｺﾞﾝ血症（ﾗ氏島過形成､ｸﾞﾙｶｺﾞﾝ産生細胞の増加と増大）が関与している｡

現在ｻﾌﾞｸﾘﾆｶﾙｸｯｼﾝｸﾞ症候群の厚生省の診断基準は以下のものが採用されている｡
1.副腎腫瘍の存在(副腎偶発腫)
2.臨床症状：ｸｯｼﾝｸﾞ症候群の特徴的な身体徴候の欠如(注 1)
3.検査所見
    1)血中ｺﾙﾁｿﾞｰﾙの基礎値(早朝時)が正常範囲内(注 2)
    2)ｺﾙﾁｿﾞｰﾙ分泌の自律性:
    ｵｰﾊﾞｰﾅｲﾄ･ﾃﾞｷｻﾒｻｿﾞﾝ抑制試験の場合､ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ
    に 1mg の抑制試験を行い､血中ｺﾙﾁｿﾞｰﾙ値 3μg/dl 以上の時､本疾患の可能性が考えられる｡
    ついで 8mg の抑制試験を行いその時の血中ｺﾙﾁｿﾞｰﾙ値が 1μg/dl以上の時､本疾患を考える｡
    3)ACTH分泌の抑制:
    ACTH 基礎値が正常以下(<10pg/ml)あるいは ACTH 分泌刺激試験の低反応｡
    4)副腎ｼﾝﾁｸﾞﾗﾌｨｰでの患側の取り込みと健側の抑制
    5)日内ﾘｽﾞﾑの消失
    6)血中 DHEA-S 値の低値(注 5)
    7)副腎腫瘍摘出後､一過性の副腎不全症状があった場合､あるいは付着皮質組織の萎縮を 認めた場合
検査所見の判定：1)2)は必須､さらに 3) - 6)のうち 1 つ以上の所見､あるいは7)がある時､陽性と判定する｡
1､2 および 3 の検査結果陽性をもって本症と診断する｡

ﾎﾙﾓﾝ濃度が高い場合､組織の正常のfeedback機構から逸脱した結果によるものかを判定するため､DEX負荷試験はACTH分泌を抑制した際のcortisol分泌抑制を見るものである｡
ﾃﾞｷｻﾒｻｿﾞﾝは糖質ｺﾙﾁｺｲﾄﾞ活性が極めて強い合成ｽﾃﾛｲﾄﾞﾎﾙﾓﾝである｡
ﾃﾞｷｻﾒｻｿﾞﾝの投与によって糖質ｺﾙﾁｺｲﾄﾞが過剰だと誤解した脳下垂体系は､正常ならばCRHやACTHの分泌を抑制して､糖質ｺﾙﾁｺｲﾄﾞの合成は抑制されて､その代謝産物である尿中17-OHCSも減る｡
抑制されない場合はfeedback経路のどこかに異常があると考えられる｡大半の健常者ではこの薬物が朝の血漿ｺﾙﾁｿﾞｰﾙを1.8μg/mL以下に抑制するが，対するｸｯｼﾝｸﾞ症候群患者では事実上常にこれよりも高値となる｡
したがって下垂体腺腫に基づくｸｯｼﾝｸﾞ病ではACTHおよびｺﾙﾁｿﾞｰﾙの分泌が抑制されるが､ 異所性ACTH症候群と副腎腫瘍の場合にはこれらの分泌が抑制されない｡
就寝時にﾃﾞｷｻﾒｻｿﾞﾝを服用し､翌朝に血漿中のｺﾙﾁｿﾞｰﾙが3μg/dL以下まで抑制されていれば 抑制試験陽性とされる｡


32歳女性でﾃﾞｷｻﾒｻｿﾞﾝ(1?)の抑制試験で5.2→1.0μgと抑制された患者さんで､0.5?で抑制されなかった人がいた｡静脈ｻﾝﾌﾟﾘﾝｸﾞを行うと右副腎でACTHが244.4（左5.8）と明らかな左右差があり､右副腎摘出を行った｡手術により､血圧は140/100が130/80と改善し､耐糖能障害も消失した｡

内臓脂肪が多い人と少ない人でｺﾙﾁｿﾞｰﾙの日内変動を見た研究がある｡日内変動はほぼ同じような変化ではあるが､内臓脂肪が多い人の方がほぼ一日通してｺﾙﾁｿﾞｰﾙが高値である｡

Mean ± SE plasma total cortisol levels sampled every 30 min over 24 h in the subjects with the least amount of IAF (1st tertile, ○; n = 7) and the subjects with the greatest amount of IAF (3rd tertile, ●; n = 7).（IAF：intra-abdominal fat）
http://ajpendo.physiology.org/content/296/2/E351

副腎疾患を予想せずに施行された腹部CT検査で副腎に腫瘍が発見される確率は0.35〜4.36%とされ､剖検での発見率はその4倍と言われている｡全国200勝以上の医療機関1014施設を対象に行われた疫学調査で､平成11年度から14年度までの4年間で3239例の検討した報告がある｡男性1662例51.3%､女性1512例1512例46.7%（性別記載ない症例65例2%）､平均年齢は58.0±13.0（男性58.2±12.5､女性57.8±13.5）で､50歳代後半が多く､右44.4%､左48.7%､両側6.9%で左右差は認めなかった｡腫瘍径は平均で3.0±2.2?で1.1〜2.0cmが34.9%､2.1〜3.0cmが26.5%であった｡
発見の契機は､健康診断が31.5%､腹部症状の精査が17.1%､高血圧精査が12.0%であった｡

副腎偶発腫における病院別頻度は､ﾎﾙﾓﾝ非産生腫瘍が51.0%､ｻﾌﾞｸﾘﾆｶﾙｸｯｼﾝｸﾞ症候群を含むｺﾙﾁｿﾞｰﾙ産生腫が11.7%､褐色細胞腫8.7%､ｱﾙﾄﾞｽﾃﾛﾝ産生腺腫4.3%､副腎癌は1.4%であった｡

https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/95/4/95_4_629/_pdf

参：1994年〜2008年までの15年間の東北大学泌尿器科で腹腔鏡手術を行った副腎性ｸｯｼﾝｸﾞ症候群114例（男性29例､女性85例､ｸｯｼﾝｸﾞ症候群59例､ｻﾌﾞｸﾘﾆｶﾙｸｯｼﾝｸﾞ症候群55例）のﾃﾞｰﾀを表にした｡
酢部ｸﾘﾆｶﾙｸｯｼﾝｸﾞ症候群は､発見が困難なためか､ｸｯｼﾝｸﾞ症候群よりも高齢である｡また､男性が多い傾向にあるが､発見腫瘍径には大きな差がなかった｡
併存疾患は､両者とも高血圧､糖尿病が多いが､骨粗鬆症や骨折はｸｯｼﾝｸﾞ症候群で圧倒的に多くみられた｡

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jaesjsts/31/3/31_171/_pdf

ｸｯｼﾝｸﾞ症候群とｻﾌﾞｸﾘﾆｶﾙｸｯｼﾝｸﾞ症候群を区別するためには､1?のﾃﾞｷｻﾒｻｿﾞﾝ抑制試験でｺﾙﾁｿﾞｰﾙ濃度が1.8μg/dLが必須である｡ACTH基礎値が10pg/ml未満､CRTでのACTH低反応､深夜血中のｺﾙﾁｿﾞｰﾙ濃度が5μg/dL以上（通常は15μg/dL以下）も有用である｡



まとめると､以下のような診断基準が推奨される｡

https://www.jstage.jst.go.jp/article/endocrj/60/7/60_EJ12-0458/_pdf

治療として手術が選択されたときに合併症がどうなるかを見てみると､糖尿病：改善36例､不変27例､悪化1例､IGT：改善40例､不変31例､悪化4例､肥満：改善29例､不変36例､悪化4例､高血圧：改善48例､不変31例､悪化2例であった｡
副腎癌の症例はおおむね腫瘍径が3?以上であった｡

参考までに副腎皮質腫瘍（原発性ｱﾙﾄﾞｽﾃﾛﾝ症､ｸｯｼﾝｸﾞ症候群／ｻﾌﾞｸﾘﾆｶﾙｸｯｼﾝｸﾞ症候群､非機能性腺腫）の外科的治療の長期予後は以下の表のように報告されている｡

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jaesjsts/29/1/29_26/_pdf
手術により必ずしも前例がよくなるわけではないと言える｡

ﾀｰﾅｰ症候群：女性のうち4000人に一人の頻度で生じる染色体異常（45XO）で､低身長､性腺機能低下､翼状頚､外反肘などの身体的特徴を示す疾患で自然流産の原因の一つである｡成人後の平均身長は139?と低い｡女性ﾎﾙﾓﾝが正常に分泌されないので､二次性徴が起こらず､胸の発達や恥毛､わき毛の発育がなく､卵巣が発達しないので､卵子が産生されず､月経の発来もない｡まれに卵子が産生されて排卵があり､受精しても（妊娠率１％程度）､妊娠維持のために必要なﾎﾙﾓﾝが不足するので､ほとんどが流産され

顎が小さく､耳介が尖っている｡

http://plaza.umin.ac.jp/p-genet/atlas/06-2.html

翼状頚：首の周りの皮膚がたるんで､首から肩にかけてひだができている状態｡

http://plaza.umin.ac.jp/p-genet/atlas/03-4.html

外反肘：手のひらを上に向けて手を伸ばした時､5〜15度ほどやや外側に曲がって緩やかな｢く｣の字を呈するのが正常であるが､この角度を越えて極端に外側に曲がっている状態｡

http://blog.livedoor.jp/cheers2010/archives/65416997.html

aromatase欠損ﾏｳｽにおいて認められるｴｽﾄﾛｹﾞﾝ欠乏状態は肝臓にSteatohepatitisを起こすが､ｴｽﾄﾛｹﾞﾝの投与により肝機能が改善する｡
https://www.jci.org/articles/view/9575/pdf

ﾃｽﾄｽﾃﾛﾝ
ﾃｽﾄｽﾃﾛﾝの疫学
2型糖尿病患者におけるﾃｽﾄｽﾃﾛﾝ値を測定したﾒﾀ解析結果を見てみると健常人よりも低値を示している｡

JAMA　2006;295:1288-1299

ﾃｽﾄｽﾃﾛﾝは､女性ﾎﾙﾓﾝのように動脈硬化の予防には働かず､むしろ悪化させるという考えがあったが､近年の疫学調査では､低ﾃｽﾄｽﾃﾛﾝの方がむしろ有害であるという報告が出てきている｡
J Clin Endocrinol Metab, January 2008, 93(1):32-33

IDDMの少なくとも25％においては低ｺﾞﾅﾄﾞﾄﾛﾋﾟﾝのため､4％においては､高ｺﾞﾅﾄﾞﾄﾛﾋﾟﾝのためにFree Teststeronが低値であった｡
J Clin Endocrinol Metab. 2011 Sep;96(9):2643-51


Multivariate-adjusted survival by quartile group of endogenous testosterone concentrations (1 is lowest, 4 is highest) in 2314 men 42 to 78 years old in EPIC-Norfolk 1993 to 2003.
Circulation. 2007;116:2694-2701


ｱﾝﾄﾞﾛｹﾞﾝ受容体ﾉｯｸｱｳﾄﾏｳｽは､ｴﾈﾙｷﾞｰ代謝の低下により晩発性肥満をきたす｡Diabetes 54,1000-8,2005

CT-based body composition analysis of 40-week-old ARL−/Y and ARX/Y mice. A: CT-estimated amounts of visceral fat, subcutaneous fat, and muscle in the abdominal area of L2-L4. B: Representative CT images of ARX/Y (left) and ARL−/Y (right) mice at the L3 level. The pink and yellow areas represent the visceral and subcutaneous fat, respectively. *P < 0.01 compared with ARL−/Y, n = 4.
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/54/4/1000

ｱﾝﾄﾞﾛｹﾞﾝ受容体ﾉｯｸｱｳﾄﾏｳｽでは､ﾚﾌﾟﾁﾝの血中濃度は増加しているが､食事摂取量は正常であったことから､ﾚﾌﾟﾁﾝ抵抗性が存在する｡
睾丸摘出による内因性ｱﾝﾄﾞﾛｹﾞﾝの供給遮断により､ﾚﾌﾟﾁﾝの脳室内投与による食事摂取抑制効果と体重減少効果の減少を認め､動脈硬化の促進と内臓脂肪の増加を認めた｡
702例の中年男性を11年間追いかけると147例がﾒﾀﾎﾞﾘｯｸｼﾝﾄﾞﾛｰﾑに､57例が糖尿病に移行した｡Total testosterone､Free testosterone､sex hormone-binding globulin(SHBG)の濃度で比較検討するとTotal testosterone（＜15.6nmol/L）とSHBGが低値であることがﾒﾀﾎﾞﾘｯｸｼﾝﾄﾞﾛｰﾑや糖尿病になる独立した危険因子であった｡

Diabetes Care 27 1036 2004

20人のAndrogen-deprivation therapy(ADT)を行った前立腺がん患者でを含む58名の男性で検討したところ､ADT群で明らかにBMIが上昇し､Total testosteroneとfree testosterone濃度が低下し､ﾒﾀﾎﾞﾘｯｸｼﾝﾄﾞﾛｰﾑと内臓脂肪､高血糖がADT群で多く認められた｡

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2006.05.9741

みちのく泌尿器癌研究ｸﾞﾙｰﾌﾟによる103例の前立腺癌に対する一年間の内分泌治療により､体重は平均で3.8％､腹囲は4.1％､BMIは3.8％増加し､総ｺﾚｽﾃﾛｰﾙは9％､中性脂肪は21％､LDLｺﾚｽﾃﾛｰﾙは10.8％､HDLｺﾚｽﾃﾛｰﾙは5％､空腹時血糖値は4.6％､HbA1cは1.7％増加した｡CTで調べた内臓脂肪は32.4％､皮下脂肪は35.4％増加し､筋肉量は臍ﾚﾍﾞﾙで腸腰筋の面積が7.9％（40例のﾃﾞｰﾀ）減少していた｡
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/gakkai/sp/jua2014/201404/536167.html

ﾒﾀﾎﾞﾘｯｸｼﾝﾄﾞﾛｰﾑになるﾏｰｶｰとして､free testosterone よりもTotal testosteroneと相関が高い理由は､SHBGの値がTotal testosteroneの数値に反映されるからである｡
Women's Health Studyの参加者のうち､ﾎﾙﾓﾝ諜報を受けていない閉経後女性を対象にｺﾎｰﾄ調査を行った（新規2型糖尿病患者359例､対359例）SHBGが高値であれば2型糖尿病になるﾘｽｸは女性においては､1:0.16:0.04: 0.09とであった｡Physicians' Health Study 2に参加した男性のｺﾎｰﾄ研究（新規2型糖尿病患者170例､対170例）では､0.10:0.03と減少した｡


脂肪肝が改善すると､SHBGは増加し,LipogenesisはSHBGを低下させ､ｲﾝｽﾘﾝ抵抗性の原因となる可能性がある｡
また､ｲﾝｽﾘﾝは､肝臓のSHBG産生を抑制するので､ｲﾝｽﾘﾝ抵抗性に伴う高ｲﾝｽﾘﾝ血症がSHBG低値の原因である可能性もある｡
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0804381#t=articleResults

Myostatin：骨格筋形成抑制因子
1997年に新しいTGFβﾌｧﾐﾘｰに属するﾍﾟﾌﾟﾁﾄﾞ性増殖因子の一つとしてGDF8（Grouth and differentiation factor 8）が発見され､遺伝子破壊ﾏｳｽが作成された｡その表現型は全身の骨格筋が著しく肥大する今までにないものであった｡GDF8はMyostationと呼ばれるようになった｡


ﾛﾝﾄﾞﾝ大学のBullough博士は､特定の組織から産生され､その組織の大きさを制御する物質の存在を想定し､｢ｶﾛｰﾝ｣と名付けたが､ﾏｲｵｽﾀﾁﾝは｢骨格筋ｶﾛｰﾝ｣と言えるﾎﾙﾓﾝである｡農学的には健康志向に即した高品質肉の創生への応用が､医学的には､筋ｼﾞｽﾄﾛﾌｨｰの治療への応用が期待される｡


活性型ﾏｲｵｽﾀﾁﾝが体内にない動物や人が存在し､Belgian Blue種では牛ﾏｲｵｽﾀﾁﾝ遺伝子の937番目から947番目までの11塩基の欠失によるﾌﾚｰﾑｼﾌﾄで､成熟体領域の欠損が生じ､Piedmontese種では､牛ﾏｲｵｽﾀﾁﾝ遺伝子の1056番目のｸﾞｱﾆﾝがｱﾃﾞﾆﾝに点突然変異した結果､成熟体領域内の313番目のｼｽﾃｲﾝがﾁﾛｼﾝに置換されている｡

https://www.jstage.jst.go.jp/article/kagakutoseibutsu1962/45/3/45_3_186/_pdf

人においてもﾄﾞｲﾂで報告された｡この男児は､申請時のころより､手足の筋肉が発達しており､5歳にして3?のﾀﾞﾝﾍﾞﾙを軽々と持ち上げた｡ﾏｲｵｽﾀﾁﾝ遺伝子のｲﾝﾄﾛﾝ部の点変異のため､素早い対応､丁寧な梱包ありがとうございました｡ﾌﾟﾗｲｼﾝｸﾞ以上によって､体内で成熟型ﾏｲｵｽﾀﾁﾝが作られないことがわかっている｡現在までにこの男児には精神発達遅滞や心筋の異常はみられていない｡母親はﾍﾃﾛ変異とされ､運動選手として活躍していた｡
Myostatin Mutation Associated with Gross Muscle Hypertrophy in a Child

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa040933